Медведка
Домашняя страница Обратная связь Карта сайта



Лечение туберкулеза: Опасные режимы лечения?

ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ (ВОЗ) рекомендует использовать для лечения туберкулеза у больных, ранее не лечившихся более одного месяца, изониазид, рифампицин и пиразинамид (в сочетании с этамбутолом или стрептомицином для лечения бактериовыделителей) в течение двухмесячной интенсивной фазы. Во время поддерживающей фазы лечения рекомендуется использовать сочетание изониазида и рифампицина в течение четырех месяцев или изониазида и этамбутола в течение шести месяцев. Мы утверждаем, что появились доказательства, что такие безоговорочные рекомендации являются потенциально опасной политикой при широких масштабах лечения туберкулеза.

В 1999 году Ланцет опубликовал тревожащие наблюдения, сделанные в Службе общественного здравоохранения США (СОЗ), исследование 22. В данной работе исследована эффективность четырехмесячной поддерживающей фазы лечения по 2 разным схемам рифапентин в сочетании с изониазидом один раз в неделю и рифампицин в сочетании с изониазидом четыре раза в неделю. Поддерживающая фаза, следовала за двухмесячной интенсивной фазой лечения с использованием четырех препаратов. Большинство (80-90%) доз препаратов принималось под непосредственным наблюдением. Не наблюдалось никаких осложнений среди больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (предварительные данные). В исследовании участвовал 61 ВИЧ инфицированный пациент (31 получал рифампицин, 30 получали рифапентин), у всех до лечения были выделены чувствительные к изониазиду и рифампицину штаммы. Ни в первой, ни во второй группе не было случаев возобновления бактериовыделения во время лечения. У 3 пациентов, получавших лечение рифампицином, впоследствии был рецидив, при этом выделенный штамм имел полную лекарственную чувствительность. В группе пациентов, получавших рифапентином, рецидив был у 5, из них у 4 возбудитель имел монорезистентность к рифампицину.

По многим аспектам рифапентин сопоставим с рифампицином, у них полная перекрестная устойчивость. Однако рифапентин имеет более долгий полупериод сывороточной элиминации, в связи с этим используется раз в неделю, имеет противомикробный эффект равный таковому при ежедневном или интермитирующем (два или три раза в неделю) приеме рифампицина. С другой стороны, короткий полупериод элиминации изониазида возможно привел к периодической функциональной монотерапии рифапентином. Мы предполагаем, что это аналогично поддерживающей фазе лечения рифампицином и изониазидом среди пациентов, выделявших штамм, резистентный к изониазиду. В то время как другие факторы (особенно ассоциируемые с рифапентином) также могли повлиять на выводы, сделанные в исследовании СОЗ. Последствия могут быть серьезными, если наша гипотеза не будет опровергнута. Приобретение резистентности к рифампицину штаммами, выделенными от ВИЧ инфицированных пациентов, которые были адекватно пролечены, уже описывалось ранее.

Функциональная монотерапия при поддерживающей фазе противотуберкулезного лечения до сих пор не считалась серьезной проблемой. Монотерапия изониазидом на поддерживающей фазе лечения, следующая за интенсивной фазой лечения с использованием четырех препаратов, не привела к приобретенной резистентности к изониазиду в испытаниях, проводимых до появления ВИЧ-инфекции. Аналогично этому приобретение резистентности к рифампицину не наблюдалось при использовании рифапентина один раз в неделю в лечении ВИЧ-негативных больных. Однако существуют доказательства, что функциональная монотерапия на поддерживающей фазе лечения ВИЧ-негативных пациентов не является совершенно безопасной практикой.

Исследование СОЗ показывает, что функциональная монотерапия в поддерживающей фазе лечения ВИЧ инфицированных больных может привести к приобретенной устойчивости к препаратам. Если этим препаратом окажется рифампицин, это поставит под угрозу возможности химиотерапии с использованием рекомендуемых стандартных режимов лечения туберкулеза. В связи с этим необходимо пересмотреть основные принципы противотуберкулезного лечения в национальных программах в странах с низким уровнем жизни, особенно там, где большая часть больных туберкулезом инфицирована ВИЧ.

Количество противотуберкулезных препаратов, доступных в настоящее время ограничено. Существуют шесть основных противотуберкулезных препаратов: изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол и тиоцетазон. Данные препараты, согласно тактике лечения должны быть постоянно доступными во избежание перерывов лечения пациентов. С внедрением ДОТС стратегии, количество стран, достигающих этой цели, растет.

Только богатые страны и страны среднего достатка имеют в своем распоряжении альтернативные, так называемые препараты второго ряда, в достаточном количестве для лечения всех пациентов, которым они необходимы. Однако в других странах, компрометирование самых эффективных противотуберкулезных препаратов - изониазида, рифампицина и пиразинамида может привести к фатальным результатам лечения отдельных больных. Это пагубно отразится на противотуберкулезном контроле, так как приведет к созданию и распространению мультирезистентных штаммов (устойчивых как минимум к изониазиду и рифампицину).

Основной заботой при рекомендации стратегии лечения для противотуберкулезных программ является итоговое количество неизлечимых лекарственно устойчивых случаев. Таки образом, необходимо продумать какие препараты имеются в наличии для излечения пациентов, являющихся случаями «неудачного лечения» при применении основных препаратов. Желательно, чтобы режим повторного лечения включал высокоэффективные препараты, которые позволяют провести лечение в более короткие сроки, хорошо переносятся пациентами, что обеспечит максимальное соблюдение режима лечения. В совместных программах Международного Союза по Борьбе с Туберкулезом и Легочными Заболеваниями (МСБТЛЗ) для стран с низким уровнем жизни, лишь шесть из вышеупомянутых препаратов были доступны. Выбор препаратов для повторного лечения пал на режим лечения, использующий изониазид, рифампицин и этамбутол. Эти препараты принимаются в течение восьми месяцев, с подключением пиразинамида в течение первых трех месяцев лечения и стрептомицина в первые два месяца лечения.

Основным и признанным принципом противотуберкулезного лечения является то, что любой повторный режим лечения, должен с самого начала включать по крайней мере два препарата, к которым штамм микобактерии туберкулеза будет чувствителен. Исследование СОЗ предполагает распространение данной сентенции на поддерживающую фазу лечения у больных с ВИЧ-инфекцией. Стандартом является также использование основных препаратов, показавших высокую эффективность в процессе контролируемого лечения. В случаях с редко встречающейся первичной лекарственной устойчивостью возбудителя, оба требования выполняются (для всех случаев, за исключением редких мультирезистентных случаев) при использовании рекомендованных МСБТЛЗ последовательных режимов лечения. Данные рекомендации включают восьмимесячный курс лечения основными препаратами: изониазид, рифампицин, пиразинамид и стрептомицин в течение первых двух месяцев лечения, затем шестимесячное лечение изониазидом и тиоцетазоном, а в случае неудачи - повторное лечение вышеупомянутыми препаратами.

В исследовании, проведенном Восточно¬африканским медицинским советом, из 95 пациентов с полностью чувствительными штаммами возбудителя в начале лечения у 1 была неудача лечения после восьмимесячного курса препаратами первого ряда. Ни у одного из 81 пациента, закончивших курс химиотерапии с хорошими результатами, не было рецидива в течение 22 месяцев наблюдения после окончания лечения. Из 8 пациентов, выделявших штаммы, устойчивые только к изониазиду, лишь у 1 была неудача лечения, еще у 1 из оставшихся 7 был выявлен рецидив при последующем наблюдении. МСБТЛЗ рекомендует применение режима лечения, использующего рифампицин и пиразинамид, прием препаратов проводится под непосредственным наблюдением медицинских работников, в большинстве случаев амбулаторно. Так как четыре препарата выдаются вместе, и принимаются больным под непосредственным наблюдением, риск развития лекарственной резистентности в интенсивной фазе лечения сводится к нулю. Поддерживающая фаза лечения осуществляется без применения рифампицина, больной принимает препараты самостоятельно.

Некоторые пациенты, отнесенные в категорию «неблагоприятный исход», после курса восьмимесячного лечения все еще выделяли полностью чувствительные штаммы возбудителя. Однако, определенный процент пациентов из этой категории, выделял штаммы, устойчивые к изониазиду. Эта группа вызывает особую тревогу. В тот момент, когда становится очевиден неблагоприятный исход лечения (по определению это становится ясно после 5 и более месяцев от начала лечения), штамм, скорее всего, также устойчив к теоцетазону. Все же, повторное лечение может привести к бактериологическому излечению пациентов, так как во время лечения пациенты принимают по крайней мере два препарата, к которым возбудитель остается чувствителен, а именно: рифампицин и этамбутол. В связи с тем, что у большинства пациентов возбудитель все еще чувствителен к стрептомицину и пиразинамиду, использование этих препаратов в интенсивной фазе лечения снизит бактериальную популяцию до низкого уровня. В самом начале поддерживающей фазы, вероятность селекции возбудителя-мутанта, устойчивого как к рифампицину, так и к этамбутолу очень мала. Если известно наверняка, что повторное лечение будет проводиться под непосредственным наблюдением медицинского работника, вероятность селекции мультирезистентного возбудителя низка. Это является обоснованием выбора режима лечения, рекомендованного совместными программами МСБТЛЗ. Этих разумных принципов следует придерживаться при внесении изменений в рекомендации.

Некоторые страны используют рифампицин и изониазид в поддерживающей фазе лечения препаратами первого ряда, что представляет потенциальный риск появления резистентности к рифампицину у пациентов со штаммами, изначально устойчивыми к изониазиду, особенно если пациент ВИЧ инфицирован. Соответственно, вышеупомянутый режим лечения будет иметь явно сниженную эффективность, помимо того будет способствовать селекции штамма, устойчивого к этамбутолу.

Доказательства того, что режим лечения больных туберкулезом с применением рифампицина опасен в странах с высоким уровнем ВИЧ инфекции, противоречивы. В Кот-Дивуаре начали использование рифампицина в 1983 году, а в 1995-1996 гг. было проведено исследование лекарственной устойчивости возбудителя, согласно результатам которого, распространение резистентности к изониазиду составило 13.4% и из 320 новых случаев заболевания 17 пациентов выделяли мультирезистентные штаммы. В Кот-Дивуаре курс лечения включал рифампицин, но стрептомицин или этамбутол не использовались в интенсивной фазе лечения, а наблюдение за лечением было неадекватным. В противопоставление этому, в Ботсване применение шестимесячного режима лечения под непосредственным наблюдением было начато в 1986 году. Исследование лекарственной устойчивости в 1995-1996 гг. выявило всего один случай мультирезистентного туберкулеза среди 430 не лечившихся ранее больных, а уровень резистентности к изониазиду составил 3.7%. Эти два примера доказывают, что непосредственное наблюдение за приемом рифампицина необходимо, хотя уровень устойчивости к изониазиду также играет немаловажную роль. Если непосредственное наблюдение не может быть гарантировано в течение всего периода лечения рифампицином, применение рифампицина в поддерживающей фазе лечения кажется опасной тактикой, особенно там, где уровень ВИЧ-инфекции высок. Если в стране значительно распространены штаммы устойчивые к изониазиду, результаты исследования СОЗ доказывают, что стратегия лечения под непосредственным наблюдением не будет достаточным фактором, предупреждающим развитие мультирезистентных штаммов.

При выборе режима лечения необходимо принимать во внимание наличие препаратов, которые могут составить эффективную основу для повторного лечения. Если препараты, доступные для повторного лечения ограничены шестью основными препаратами, выбор режима лечения препаратами первого ряда, основанный на приеме только рифампицин и изониазид в поддерживающей фазе лечения, потенциально опасен. Риск развития лекарственной мультирезистентности возбудителя усиливается, если поддерживающая фаза лечения проводится без непосредственного наблюдения, а также, если значительная часть пациентов ВИЧ инфицирована.

Тиоцетазон непригоден для поддерживающей фазы лечения, если большая часть больных туберкулезом также страдают ВИЧ-инфекцией. Даже если ситуация не является таковой, тенденция направлена на отказ от использования данного режима, несмотря на логичное его продолжение. Больные - бактериовыделители с неизлечимым туберкулезом (ситуация в бедных странах, когда изониазид и рифампицин более не эффективны) являются источником заражения окружающих и имеют высокий уровень смертности. Существует большое количество стран с низким уровнем жизни и высоким уровнем туберкулеза, но с достаточно низким уровнем ВИЧ-инфекции среди больных туберкулезом. Там, где появление и распространение эпидемии неизлечимого лекарственно устойчивого туберкулеза может быть предотвращено, ответственные лица должны принимать во внимание основные принципы лечения туберкулеза при разработке национальной политики. Неправильно сделанный выбор режимов лечения и средств предоставления лечения в итоге приведут к увеличению числа больных туберкулезом.

Результаты исследования СОЗ являются предостережением о потенциально устрашающих последствиях функциональной монотерапии. Не смотря на то, что это исследование единственное в своем роде, возникает вопрос о проведении подтверждающих эту точку зрения исследованиях перед пересмотром рекомендаций для противотуберкулезных программ в странах с низким уровнем жизни.

Мы считаем, что применение изониазида и рифампицина на поддерживающей фазе лечения не должно быть одобрено, если препараты второго ряда не доступны на постоянной основе для повторного лечения неблагоприятных исходов, особенно там, где уровень ВИЧ инфицированных высок среди больных туберкулезом, и существует распространенность штаммов резистентных к изониазиду.



Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь
Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.
  Просмотров: 1 154 Отзывов (0) Распечатать

Наша группа ВКонтакте: